Resident Evil: Degeneration è ambientato tempo dopo l’incidente di Raccoon City, costato la distruzione della città e il tracollo finanziario dell’Umbrella Corporation, responsabile del contagio di un temibile agente virale, il T-virus, che trasforma la popolazione in zombi. Sette anni dopo questi avvenimenti, in un aeroporto degli Stati Uniti, il virus viene nuovamente a contatto col mondo, ad opera di un gruppo di terroristi che libera uno zombie seminando il panico e costringendo alla chiusura stessa del terminale per contenere il contagio.